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　　尊龙人生就是博官网ღ★。尊龙凯时人生就是博官网登录ღ★，尊龙凯时官方网站ღ★，尊龙凯时人生就是博!ღ★，今天为大家介绍一篇来自Bioinformatics的有关药物靶标结合亲和力预测的文章ღ★。近年来ღ★，深度学习已成为药物-靶标结合亲和力预测的主流方法ღ★。然而ღ★，现有方法存在两个缺陷ღ★：（1）通常忽略序列元素的个体信息ღ★，导致序列特征表示较差ღ★。（2）如果没有先验生物知识ღ★，基于深度神经网络的注意力权重对结合区域的预测可能难以验证ღ★，会给生物学研究人员造成干扰ღ★。因此ღ★，本文提出了一种新型的多功能稳健药物-靶标结合亲和力预测方法——MFR-DTAღ★。具体来说ღ★，设计了一种新的生物序列特征提取模块ღ★，帮助模型提取序列元素的单个特征ღ★；提出了一种新的特征融合块来细化提取的特征ღ★；构建了一个混合解码器模块提取药物-靶标相互作用信息ღ★，同时预测其结合区域ღ★。所提方法在基准数据集上取得了优异的性能ღ★，证明了其相较于现有方法的优越性ღ★。

　　药物-靶点相互作用（DTI）预测对于药物发现至关重要ღ★，计算机辅助DTI已成为该任务最流行和最有效的方法ღ★。通常蜜桃95ღ★，DTI预测被表述为二元分类任务ღ★，然而使用二元标签（0 或 1）来定量反映交互强度具有挑战性ღ★。为了弥合这一差距ღ★，Tang 等人首先将DTI预测视为回归任务ღ★，后He等人提出了预测药物-靶标结合亲和力（DTA）的概念ღ★。尽管大多数现有的DTI和DTA预测方法都取得了可喜的结果ღ★，但它们并非没有问题ღ★。一方面ღ★，主流的生物序列特征提取方法在提取丰富的蛋白质和药物特征方面存在不足ღ★：（1）1D卷积和MLP都完全忽略了每个元素的单独特征ღ★。（2）LSTM和GNN直接提取单独特征ღ★，但不足以获取全局特征ღ★。（3）2D卷积通过增加卷积核或卷积层来提取单独和全局特征ღ★，但其计算消耗大ღ★。另一方面尊龙凯时·中国官方网站ღ★，许多现有方法尝试通过注意力机制来提高表现ღ★。然而ღ★，这些方法试图通过高注意力响应来识别BR（相互作用结合区域）ღ★，这很难验证ღ★，也缺乏理论基础ღ★，因为突出显示的区域与蛋白质的生物学特征无关ღ★。

　　图1 现有方法存在的两个主要问题 (A)现有分子特征提取方法的感受野(B)预测注意力权重权重和实际结合位点差异的两个实例

　　为了缓解上述问题ღ★，本文提出了一种多功能稳健的药物-靶标结合亲和力预测模型MFR-DTAღ★，该模型有三个主要创新ღ★：（1）BioMLP/CNN块用于丰富的蛋白质和药物特征提取ღ★，为了同时提取序列中单个元素的个体特征和关联特征ღ★，率先提取了生物序列元素的个体特征ღ★。（2）元素特征融合块用于有效的特征挖掘尊龙凯时·中国官方网站ღ★，蛋白质和药物的特征由两种形式表述ღ★，通过特征融合有效地维护两方面的核心信息ღ★。（3）混合解码块有效提取DTI特征并同时预测其BRღ★。

　　（1）评估数据集和指标ღ★：为了与DeepDTA保持一致ღ★，在两个基准Davis和KIBA上评估了模型ღ★，通过五倍交叉验证ღ★，将训练样本进一步分为训练集和验证集ღ★。此外ღ★，将新的3D数据集sc-PDB的数据转换为序列格式ღ★，以评估所提出的BR预测方法的性能尊龙凯时·中国官方网站ღ★。使用一致性指数CIღ★、MSE蜜桃95ღ★、r2m指数和准确率-召回率曲线AUPR下面积指标来评估所提出的模型ღ★，其中ღ★，为了合理地测量AUPRღ★，通过选择结合亲和阈值将定量数据集转换为二进制数据集ღ★，对于Davis数据集使用阈值7ღ★，对于KIBA数据集使用阈值12.1ღ★。

　　（2）消融研究ღ★：首先分析了MFR-DTA中每个创新模块的有效性蜜桃95ღ★。然后研究了不同的蛋白质特征选择方法ღ★。最后将所提出的Mix-Decoder模块与其他交互特征提取方法进行了比较ღ★。

　　①不同创新要素分析ღ★：将CPInformer作为基线方法ღ★，它通过WE表示蛋白质一级结构序列并使用分子特征融合模块来融合和细化药物的FCFPs和GCN特征ღ★，然后通过Informer模型进行DTI特征提取ღ★。在本文中ღ★，通过添加 BioMLP/CNNღ★、Elem-feature Fusion和Mix-Decoder 模块来改进基线方法ღ★。可以看出Model-1提高了基线方法的性能ღ★，因为所提出的BioMLP/CNN模块提取了更全面的特征（包括个体和全局特征）ღ★；Model-2的结果说明所提出的Elem-feature Fusion模块可以更好地融合药物和蛋白质特征ღ★。此外ღ★，在MSE方面ღ★，Model-4实现了进一步的提升ღ★，该结果初步证明了Mix-Decoder模块的效率ღ★，将在后文中进一步讨论该模块的主要贡献ღ★。

　　②不同蛋白质特征表示和融合方法分析ღ★：CPInformer已经证明图特征和指纹特征的融合优于单一使用ღ★。为了进一步阐明本文的设计ღ★，分析了不同蛋白质特征表示和融合方法的有效性ღ★。使用两种蛋白质特征表示ღ★，包括AAE和WEღ★，AAE的生物学特性有助于所提出的模型预测亲和力趋势ღ★，使其在CI指标方面表现更好ღ★；相比之下ღ★，WE特征提取方法提供了更多的语义信息ღ★，鼓励模型在MSE收敛并表现更好ღ★。为了验证模型在引入这两种表征时是否表现更好ღ★，采用四种不同的融合方法将上述两种特征结合起来ღ★，并细化蛋白质和药物特征ღ★，可以看出两个融合特征的性能优于单个融合特征ღ★，进一步证明了两种蛋白质特征表示可以相互补充ღ★。此外ღ★，所提出的特征融合模块在两个基准测试中的两个指标上都证明了其优于其他三种方法ღ★，证明了其良好的特征融合能力ღ★。

　　③不同交互特征提取方法分析ღ★：比较了串联ღ★、CPInformer中基于注意力的Informer模块和本文提出的Mix-Decoder模块ღ★，从散点图中可以看出三种方法的散射适度集中在对角线上ღ★，而Mix-Decoder模块的散射则更集中ღ★。进一步分析了Mix-Decoder中涉及的主要组件ღ★，可以看出S-E和C-A模块的同时采用可以提高模型性能ღ★，且药物邻接矩阵信息和BR信息二者的融合有助于模型性能提升ღ★。

　　（3）与先进方法比较ღ★：将所提出的MFR-DTA方法与现有的主流DTA预测模型进行了比较尊龙凯时·中国官方网站ღ★，在两个数据集上获得的实验表明ღ★，在所有评估指标方面几乎优于所有其他方法ღ★。

　　（4）药物靶点BR预测的可视化ღ★：将MFR-DTA与预测药物靶标BR的现有方法进行了比较ღ★，以实际结合位点落入预测区域的概率作为衡量这些方法准确性的指标ღ★。S为预测区域氨基酸长度ღ★，其中点是药物-靶标响应向量中值最高的位置ღ★。虽然方法整体的效果一般ღ★，但仍可以看出MFR-DTA的性能最佳蜜桃95ღ★。

　　再次对第1节中提出的测试样品进行了可视化ღ★，以进一步证明所提出方法的有效性ღ★。在这部分中ღ★，蓝紫色区域是非相互作用区域尊龙凯时·中国官方网站ღ★。浅蓝色ღ★、蓝色和深蓝色区域分别是 S=15ღ★、10 和 5 的预测区域ღ★。黄色位置是实际的结合位点ღ★。虽然蛋白质“AAK1”的预测相对偏差ღ★，但其结合位点也落在有鳞片的区域尊龙凯时·中国官方网站ღ★，而蛋白质“O43781”的结合位点准确地落入了具有尺度的预测区域ღ★，这直观地展示了本文提出的预测BR方法的优异性能ღ★。同时ღ★，根据SE模块的特征公式fa参数可视化药物分子ღ★，其中粉红色区域代表较高的注意力权重ღ★。不幸的是ღ★，与其他方法类似ღ★，这种可视化只反映了计算机的注意力ღ★，没有任何生物医学意义ღ★。

　　提出了一种新颖的MFR-DTA方法蜜桃95ღ★，可以同时预测DTA和BR区域ღ★。首先通过BioMLP/CNN模块提取生物序列特征ღ★，整合单个元素特征和全局位置特征ღ★；然后通过Elem-feature融合块对提取的特征进行融合和细化ღ★；之后开发了 Mix-Decoder来提取用于BR预测的DTI特征ღ★；最后通过将全连接层应用于交互特征来预测 DTA尊龙凯时·中国官方网站ღ★。在三个数据集上获得的实验结果验证了MFR-DTA方法优于其他最先进的方法ღ★。然而ღ★，作者认为该方法仍存在其问题蜜桃95ღ★，它对药物分子的可视化仍然基于注意力权重ღ★。因此ღ★，在未来的DTA预测研究中ღ★，应进一步探索药物分子作用于蛋白质的结构因素ღ★，以继续提高DTA模型的生物学可解释性ღ★。